Nathan Drake, przebiegły i nieustraszony złodziej, zostaje zwerbowany przez weterana w poszukiwaniu skarbów, Victora „Sully’ego” Sullivana, aby odzyskać fortunę Ferdynanda Magellana, która zaginęła 500 lat temu. To, co zaczyna się jako zwykły skok, staje się szaleńczym wyścigiem dookoła świata, aby zdobyć skarb przed bezwzględnym Moncadą, który jest przekonany, że to jego rodzina jest prawowitym spadkobiercą fortuny. Jeśli Nathan i Sully rozszyfrują wskazówki i rozwiążą jedną z najstarszych zagadek świata, mogą zdobyć 5 miliardów dolarów, a może nawet odnaleźć dawno zaginionego brata Nathana. Jednak będą musieli nauczyć się współpracować, a przy charakterów obu panów, nie będzie to proste zadanie.
Spis treści